¿Qué es lo que hace que un bioproceso sea «bueno»?
El desarrollo de un bioproceso optimizado requiere un enfoque integral diseñado para las necesidades específicas del producto.
Por Serena Fries Smith.
Los medicamentos biológicos están cambiando la vida de cada vez más personas en el mundo, pero la creciente complejidad de las moléculas hace que no sea fácil desarrollar el proceso de fabricación adecuado. Llevo más de 15 años trabajando en el sector de las vacunas víricas y las proteínas terapéuticas, especialmente en el desarrollo de procesos iniciales, escalado y cGMP de fabricación. He desarrollado procesos para más de una docena de moléculas diferentes y a menudo pienso sobre lo que hace que un proceso sea «bueno» o que esté «optimizado», y dónde están las dificultades.
Para mí, un proceso optimizado produce material altamente purificado en un número mínimo de lotes para cumplir los plazos clínicos y preparar el lanzamiento comercial a la vez que se gestionan los costes, la calidad y el suministro. Además, un proceso optimizado debe aumentar la eficiencia de las operaciones, mejorar la solidez y la consistencia y reducir al mínimo la posibilidad de fallos. También es necesario tener en cuenta los controles de ingeniería para prevenir los eventos de contaminación y la introducción de agentes casuales. Todo esto debe resultar en el éxito de la fabricación a largo plazo.
«¡Sé que es más fácil decirlo que hacerlo! Con tantos pasos delicados en el flujo de trabajo del bioprocesamiento, es difícil saber dónde centrar los esfuerzos. Creo que el éxito suele residir en adoptar un enfoque medido donde se equilibran las compensaciones asociadas con la optimización del proceso y la velocidad de llegada a la fase clínica, adaptadas a las necesidades específicas de la molécula en particular».
Hay una serie de áreas diferentes en las que puede concentrarse para optimizar el rendimiento del proceso previo, pero el equilibrio es importante; no siempre se trata de obtener la titulación más alta. Por ejemplo, puede ser más sensato desarrollar un proceso que logre una titulación de 5 g/l que identificar el conjunto perfecto de condiciones necesarias para lograr una titulación de 7 g/l. Si es necesario que el proceso se ejecute «a la perfección», incluso una pequeña desviación puede dar lugar a titulaciones mucho más bajas que el valor inicial de 5 g/l y posiblemente al fracaso.
En general, creo que hay tres preguntas que deben formularse durante el proceso de optimización:
- ¿Puedo simplificar el proceso? Algo que es fácil de realizar a pequeña escala en el laboratorio puede resultar en un riesgo y variabilidad innecesarios en el entorno de GMP a gran escala. Puede reducir el riesgo de fracaso si sustituye una estrategia de alimentación complicada con un enfoque simplificado. Puede reducir el riesgo de contaminación si sustituye las manipulaciones abiertas con sistemas cerrados. Y puede reducir la variabilidad si aumenta la eficiencia de la expansión celular o la preparación de medios.
- ¿Cómo puedo garantizar un rendimiento uniforme? Cuanto más cerca esté de un proceso de fabricación comercial, más lotes tendrá que ejecutar y la consistencia y la solidez se tornan fundamentales, especialmente si su objetivo es la fabricación comercial de varios lotes al mes, o quizá docenas al año.
- ¿Cómo afecta el proceso previo al proceso posterior? Debe tener en cuenta las implicaciones posteriores del proceso inicial: garantizar que el material fabricado pueda purificarse en el proceso posterior
Un enfoque integral
Los ingenieros de procesos deben equilibrar la velocidad sin comprometer la calidad... conectar sin problemas los bioprocesos anteriores y posteriores... y diseñar un sistema que sea sólido y escalable con materiales con los que puedan contar. En el desarrollo de los bioprocesos deben hacerse concesiones en todo. Por ejemplo, cuando se piensa en la velocidad de llegada a la fase clínica, un enfoque de «fuerza bruta» puede ser a menudo lo mejor para un proceso clínico inicial. Cuando trabajaba en el campo de las vacunas, uno de los grandes desafíos era trabajar con cultivos celulares adherentes, donde el escalamiento es mucho más difícil que con las células en suspensión. Al principio del programa, es posible que se plantee si debería desarrollar un proceso 2D (fábrica de células) o 3D (microportador). Un proceso 2D puede ser más sencillo y rápido de desarrollar, pero requiere más manipulaciones que un proceso 3D.
También en este caso hay que elegir entre avanzar el programa y enfrentarse a dificultades operativas durante la producción de material para un ensayo de fase I. Si el objetivo es acelerar la llegada a la fase clínica, la optimización del proceso (por ejemplo, la transición a un proceso 3D) puede realizarse durante los estudios clínicos para preparar la fabricación en la fase final o comercial.
Tanto si se trata de proteínas recombinantes como de vacunas víricas, e incluso si la velocidad es el objetivo principal, la calidad del producto sigue siendo absolutamente decisiva. No se trata solo de averiguar si los atributos de calidad satisfacen los requisitos de los estudios clínicos, sino también si son reproducibles en el proceso comercial. En mi opinión, la uniformidad del proceso y el producto es algo en lo que se debe pensar desde el principio. Al pensar en la calidad, hay dos factores que debe tener en cuenta: la calidad de la materia prima y la calidad del producto.
Cada vez hay más pruebas que muestran que la calidad de las materias primas (presencia o ausencia de impurezas), no solo influye en el rendimiento del proceso, sino que influye en gran medida en la calidad del fármaco. Por esto, es imprescindible conocer la calidad de las materias primas que se están usando durante el desarrollo del proceso y comprender cómo se comparan con lo que estará disponible para su uso durante la fabricación clínica o comercial.
Gestión de la calidad y el suministro
La necesidad de disponer de materias primas de calidad también se relaciona con otra consideración importante: la garantía del suministro. La falta de existencias es algo con lo que nadie quiere lidiar, ni las empresas biofarmacéuticas ni los proveedores. Durante el desarrollo de un proceso biológico, es necesario tener en cuenta la cadena de suministro de las materias primas. La continuidad del suministro es vital; las empresas deben tener estrategias para mitigar las interrupciones en el suministro. Hay muchos enfoques para lograrlo: desde la gestión cuidadosa de varios proveedores hasta la asociación con un proveedor de confianza que pueda consolidar el suministro directo de materiales. En todos los enfoques, son fundamentales la transparencia en los requisitos del suministro de materias primas y la necesidad de tener existencias de seguridad, otros centros calificados u otros medios para evitar la interrupción del suministro.
La gestión de los suministros de materias primas puede ser intimidante y la colaboración puede ayudar a impulsar el éxito. En lugar de centrarse solamente en los aspectos funcionales de los procesos iniciales o posteriores, un enfoque holístico conduce a un resultado satisfactorio. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos espera que las empresas farmacéuticas se esfuercen cada vez más en la transparencia de la cadena de suministro, otro gran motivo para colaborar con los proveedores para que todas las partes conozcan bien de dónde provienen las materias primas, cómo se usan y cómo se gestiona el proceso en su totalidad.
No se puede dejar de recalcar la importancia de una buena relación con los proveedores, ya que afecta a todo, desde el rendimiento hasta la calidad del producto y la garantía del suministro. Es necesario confiar en que los proveedores le entregarán exactamente lo que espera para solucionar eficazmente cualquier desviación que se produzca en el proceso. A menudo es difícil encontrar el origen de un problema, pero tener una relación estrecha y fiable con el proveedor puede ayudar a evaluar las materias primas como la posible causa.
Bioprocesamiento por diseño
En general, no existe una solución única para el bioprocesamiento. Además de los requisitos de calidad y de la cadena de suministro, es necesario comprender el rendimiento de su proceso en términos de titulación, pureza, actividad biológica y otros atributos importantes. Saberlo permite equilibrar mejor los costes de desarrollo con la probabilidad de éxito de la molécula. Y si su producto es biosimilar, es importante lograr que los atributos de calidad del producto coincidan con los del innovador. Esto puede hacer que sea necesario sacrificar cierto grado de titulación (en etapas iniciales) o pérdida de rendimiento (en etapas posteriores) para garantizar la calidad del producto purificado, pero recuerde que el mercado es competitivo, lo que significa mantener una mayor atención en la velocidad y los costes.
Equilibrar la optimización del proceso con las limitaciones de tiempo suele ser el reto más grande al que se enfrenta un ingeniero de desarrollo de procesos. Los científicos en las fases iniciales trabajarán para obtener las titulaciones más altas posibles. Los científicos en las fases finales trabajarán para obtener el producto más purificado. ¡Y el responsable del programa querrá que el material haya llegado a la clínica ayer! Mi consejo: comprenda qué es lo absolutamente decisivo para el programa, dé prioridad a esas actividades y recurra a los conocimientos y el compromiso técnico con socios de confianza para diseñar la solución de bioprocesamiento adecuada para su molécula.
Serena Smith es directora de Compromisos estratégicos con los clientes en Thermo Fisher Scientific y líder en bioprocesamiento con más de 17 años de experiencia en el sector.
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