Protección y desprotección con Boc

1-PROTECCIÓN

El grupo protector BOC (terc-butiloxicarbonilo), químicamente un dicarbonato de di-terc-butilo (Boc₂O), es probablemente el grupo protector de aminas más frecuente en la química no peptídica. Las condiciones de reacción para la protección de aminas son bastante flexibles. El proceso suele lograr altos rendimientos y conversiones rápidas en condiciones relativamente suaves.

Habitualmente, se realiza en agua, agua/THF, THF o acetonitrilo a temperatura ambiente o calor moderado (40 °C) en presencia de una base. Dioxano y metanol también se han presentado como disolventes para la reacción, mientras que un método alternativo frecuente consiste en someter a reflujo una mezcla bifásica de cloroformo y agua, con bicarbonato sódico como base.

Las bases comunes para la transformación son hidróxido sódico, 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y bicarbonato sódico.

Una vía completamente diferente para la preparación de aminas protegidas es la reacción directa de un haluro de alquilo con di-terc-butilo-iminodicarboxilato. Si bien esta no es estrictamente una protección de aminas, el método puede resultar útil en el diseño de una estrategia sintética.

Protocolos de reacción de referencia

Prepare una solución en el disolvente de elección que contenga la amina, 2-3 equivalentes de BOC y 1-1,5 equivalentes de la base. Mezcle a temperatura ambiente o calor moderado (40 °C). Por lo general, se utiliza la dilución en agua y una posterior extracción para aislar el producto.

Ejemplos

2-DESPROTECCION

La desprotección de una amina protegida con BOC es una simple hidrólisis de carbamatos en condiciones ácidas.

El material inicial se disuelve en agua o un disolvente orgánico, como tolueno, diclorometano o acetato de etilo. El ácido clorhídrico concentrado o el ácido trifluoroacético (TFA) son los ácidos preferidos. La reacción suele ser rápida y se produce a temperatura ambiente. Se pueden utilizar sistemas bifásicos, con la amina protegida disuelta en la fase orgánica combinada con la solución acuosa del ácido.Otros dos métodos de desprotección comunes evitan el uso de un ácido fuerte. Pueden ser útiles para compuestos lábiles a ácidos. La compensación es una reacción ligeramente más compleja con tiempos de reacción mayores, hasta 48-72 h.

Los dos reactivos que se pueden utilizar son yoduro de trimetilsililo (TMSI) y bromuro de zinc. El material inicial se disuelve en un disolvente orgánico, como diclorometano, junto con el reactivo (el TMSI normalmente se añade en gotas) y la reacción se realiza bajo agitación a temperatura ambiente durante 12-24 h.

Bencilación y debencilación

1-PROTECCIÓN

El derivado de bencilo (Bn) es otro grupo protector de aminas generalizado. La N-bencilación ocurre por reacción de la amina con haluro de bencilo en presencia de una base.

Los disolventes habituales para la reacción son metanol, otros alcoholes primarios, DMF, acetonitrilo y algunos disolventes orgánicos apróticos polares.

Consulte la sección “Aminación de haluros alquílicos” para conocer más detalles de la química y los protocolos de reacción de referencia.

Un método alternativo, menos común, para introducir el grupo protector en la amina es la aminación reductora del benzaldehído con cianoborohidruro de sodio (NaBH₃CN) en condiciones ácidas (HCl 6M), lo que habitualmente se realiza en metanol.

Protocolos de reacción de referencia

Prepare una solución de la amina en metanol o acetonitrilo, añada 3 equivalentes de bromuro de bencilo y 3 equivalentes de la base (por lo general, carbonato potásico). Mezcle la reacción a reflujo durante 3-6 h. Al finalizar, neutralice la mezcla de reacción con agua y extraiga el producto con un disolvente orgánico adecuado (p. ej., acetato de etilo).

Aminación reductora:

Prepare una solución de ácido clorhídrico 6 M en metanol, añada la amina y 5 equivalentes de benzaldehído. Agite la mezcla y enfríela a 0 °C; a continuación, añada cianoborohidruro de sodio (1,5 equivalentes). Mezcle la reacción a temperatura ambiente durante 6-12 h. Aísle el producto mediante evaporación del disolvente al vacío y proceda con la purificación.

2-DESPROTECCION

El grupo protector Bn se separa selectivamente mediante hidrogenólisis catalizada por paladio.

La reacción puede realizarse en varios disolventes en presencia de 1-3 bar de H₂ y calor moderado. El catalizador preferido es 10 % Pd/C. Ya que no es necesario contar con una elevada presión de hidrógeno, puede utilizarse el material de vidrio estándar de laboratorio. Sin duda, un equipo específico, como un hidrogenador agitador Parr, sería de gran ayuda, mientras que solo en ciertas situaciones puntuales se necesita un autoclave específico.

Un elemento clave para el éxito de la desprotección es la elección del catalizador correcto. Existen diversas variantes diferentes de catalizadores Pd/C disponibles en el mercado y sus rendimientos relativos difieren notoriamente según la naturaleza del material inicial y las condiciones de reacción. El catalizador preferido para esta desprotección es un catalizador de 10 % Pd/C con sedimentación tipo eggshell. A menudo, es necesario investigar varios catalizadores para identificar las condiciones óptimas para la reacción.

La manipulación de catalizadores de paladio heterogéneos requiere cierto cuidado, ya que un catalizador seco puede ser piróforo, aunque en condiciones “húmedas” normales y durante la reacción se considera una química segura y muy escalable.